Ārstēšana un vakcinācija: Eiropas veiksmes stāsts COVID-19

Īpaša uzmanība tiek pievērsta zālēm, kas jau ir apstiprinātas citai slimībai vai vismaz ir izstrādes stadijā. To atkārtota izmantošana var gūt panākumus ātrāk nekā jauna pamata attīstība.

Pašlaik tiek pārbaudīta virkne esošo zāļu piemērotība koronāro slimību Covid-19. Viņi parasti pieder vienai no šīm trim grupām:

Tomēr joprojām pastāv jauni narkotiku izstrādes projekti.

Ātri gūstot skaidrību par zāļu piemērotību

Vairākos pētījumos, kuros šādu zāļu piemērotība tika pārbaudīta un tiek pārbaudīta Ķīnā un citur, tika iesaistīti tikai daži desmiti pacientu; un bieži vien nav tieša salīdzinājuma ar pacientiem, kuri saņem pamata medicīnisko palīdzību tikai bez papildu medikamentiem. Šādus pētījumus var ātri izveidot, taču to rezultāti bieži vien ir neskaidri. Starptautiski klīnikās ir arī daudz Covid-19 pacientu, taču ne tik daudz, lai to varētu izmantot, lai visaptveroši pārbaudītu visas pašlaik piedāvātās zāles.

Tāpēc Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) ir lūgusi uzņēmumus un pētniecības iestādes organizēt daudznacionālus, daudzroku, kontrolētus un randomizētus pacientu pētījumus par savām zālēm:

Šādi pētījumi, pēc EMA domām, visticamāk novedīs pie skaidriem rezultātiem par zāļu piemērotību salīdzinājumā ar maziem pētījumiem, kas ļautu arī apstiprināt zāles pret Covid-19.

Pasaules Veselības organizācija (PVO) nesen paziņoja par šādu pētījumu: šī pētījuma ar nosaukumu SOLIDARITY mērķis ir salīdzināt četrus ārstēšanas veidus ar zālēm, kas ir savstarpēji piemērojamas funkcionālām izmaiņām un ar tīru pamata ārstēšanu. Tāpēc pētījumam būs šādas “izpētes grupas” (= ārstēšanas veidi), kurās paredzams piedalīties vairākos tūkstošos pacientu - nejauši sadalot:

Pētījumā jāpiedalās medicīnas iestādēm no Argentīnas, Irānas un Dienvidāfrikas. Uzraudzības padome regulāri pārskatīs pētījuma starpposma rezultātus un beigs pētījumu grupas, kurās pacienti nav labāki (vai pat sliktāki) nekā kontroles grupā. Pētījumam ir arī iespējams pievienot vairāk ieroču, kuros pēc tam izmēģina citas papildu procedūras.

Tajā pašā laikā DISCOVERY pētījums sākās Eiropā un Lielbritānijā ar ļoti līdzīgu struktūru, ko koordinēja Francijas pētniecības organizācija INSERM. Piedalīsies 3,200 pacienti no Vācijas, Beļģijas, Francijas, Luksemburgas, Nīderlandes, Spānijas, Zviedrijas un Lielbritānijas. Hlorokvīna vietā jālieto līdzīgas malārijas zāles - hidroksihlorohīns.

Remdesivirs sākotnēji izstrādāja Gilead Sciences pret Ebolas infekcijām (pret kurām nav pierādīts), bet laboratorijā ir pierādīts, ka tās ir efektīvas pret MERS vīrusiem. Zāles ar šo aktīvo sastāvdaļu tagad tiek pārbaudītas vairākos pētījumos pret SARS-CoV-2.

CytoDyn ir pārbauda, ​​vai tā antivielu zāles Leronlimab ir efektīvs pret koronavīrusu. Tas jau ilgu laiku ir izstrādāts pret HIV un trīskārt negatīvu krūts vēzi, kuriem tas jau ir pārbaudīts pētījumos. Tagad tiek gaidīts Covid-19 II fāzes izmēģinājums.

AbbVie ir vēl viena HIV narkotika ar kombinācija aktīvo sastāvdaļu lopinavīrs / ritonavīrspieejams testēšanai kā Covid-19 terapija. Pētījumi ar pacientiem turpinās, ieskaitot pētījumu, kurā piedalās arī pacienti ieelpot Novaferon no Pekinas Genova Biotech . Šis alfa interferons ir apstiprināts Ķīnā B hepatīta ārstēšanai. Tagad zāles ir jāpārbauda lielos pētījumos visā pasaulē.

Uzņēmums Ascletis Pharma apvieno ritonavīrs tā vietā ar Ķīnā apstiprinātu C hepatīta medikamentu ar aktīvo sastāvdaļu Danoprevirs . Pētījumi turpinās.

Ķīnā uzņēmums Zhejiang Hisun Pharmaceutical Klīniskie pētījumi par Covid-19 terapiju ar pretvīrusu zālēm, kas satur aktīvo sastāvdaļu favilavirs apstiprināts. Līdz šim favilavirs ir apstiprināts tikai gripas terapijai (Japānā un Ķīnā).

Arī faktiski pret gripu ir izstrādes stadijā ATR-002 , uzņēmuma Atriva Therapeutics kināzes inhibitors Tībingenē. Uzņēmums tagad pārbauda, ​​vai aktīvā sastāvdaļa var arī kavēt SARS-CoV-2 proliferāciju.

APEIRON Biologics (Vīne) un Britu Kolumbijas universitāte vēlas narkotiku APN01test, kas parādījusies pēc SARS pētījumiem un jau pārbaudīta pacientu pētījumos pret citām plaušu slimībām. Tas bloķē molekulu uz plaušu šūnu virsmas, kuru vīrusi izmanto kā mērķi iekļūšanai šūnās.

Hlorokvīns faktiski kļuvis pazīstams kā aktīvā viela malārijas medikamentos, taču pēdējos gados to ir parakstījis tikai ļoti maz. Tomēr tagad ir zināms, ka aktīvo sastāvdaļu var lietot arī pretvīrusu veidā. Pēc pozitīviem laboratorijas testiem pret SARS-CoV-2. Tikmēr ķīniešu pētnieki arī saņēma ziņas, ka hlorokvīns klīniskajā pētījumā ir izrādījies efektīvs. Pēc tam Bayer uzņēmums atsāka sākotnējā preparāta ražošanu ar hlorokvīnu. Pētījumi par

malārijas zāles ar līdzīgu aktīvo sastāvdaļu hidroksihlorhinīns arī pašlaik tiek pārbaudīti. Uzņēmums Novartis ir piekritis atbalstīt šos centienus un nodrošināt, ja maija beigās pārvaldes iestādes pieņem pozitīvus lēmumus, līdz pat 130 miljoniem to devu cilvēku ārstēšanai visā pasaulē. Arī Sanofi nodrošināt malārijas zāles ar šīm pieejamajām zālēm.

No iepriekšējā piemērošanas lauka Camostat Mesilat faktiski nav pretvīrusu līdzeklis - zāles ar to Japānā ir apstiprinātas aizkuņģa dziedzera iekaisuma gadījumā. Tomēr pētnieki no Vācijas zinātnisko institūciju konsorcija, kuru vadīja Getingenes vācu Prima centrs, ir atklājuši, ka laboratorijā tas kavē plaušu šūnu fermentu, kas ir būtisks SARS-CoV-2 vīrusu iekļūšanai. Tādēļ jūs plānojat to pārbaudīt klīniskajos pētījumos.

Arī aktīvā sastāvdaļa Brilacidīns no uzņēmums Innovation Pharmaceuticalswas sākotnēji nav izstrādāts pret vīrusiem. Drīzāk to pašlaik pārbauda zarnu iekaisuma slimību un mutes gļotādas iekaisuma ārstēšanai. Tomēr paredzams, ka tas var uzbrukt vīrusa SARS-CoV-2 ārējai aploksnei. Šobrīd to pārbauda šūnu kultūrās.

Spānijas kompānija PharmaMar pēc laboratorijas testu veicināšanas pētījumā pret Covid-19 vēlas pārbaudīt savu narkotiku ar plitidepsīnu. Zāles, kuras Austrālijā un Dienvidaustrumāzijā faktiski ir apstiprinātas multiplās mielomas (kaulu smadzeņu vēža forma) ārstēšanai, ir jānomāc vīrusa pavairošana, jo tā bloķē nepieciešamo olbaltumvielu EF1A skartajās šūnās.

Pfizer ir pašlaik testē papildu pretvīrusu līdzekļi laboratorijā, kuru uzņēmums iepriekš ir izstrādājis citu vīrusu slimību ārstēšanai. Ja viens vai vairāki no viņiem pierāda sevi laboratorijas testos, Pfizer viņiem pakļaus attiecīgos toksikoloģiskos testus un sāks testēt ar cilvēkiem 2020. gada beigās. MSD pašlaik izmeklē, kurš no tā pretvīrusu zāles pret SARS-CoV-2 varētu būt efektīva. Novartis pēta, kuri no saviem produktiem un kādas vielas no savas zāļu bibliotēkas zāļu izstrādei varētu būt piemērotas arī Covid 19 pacientu ārstēšanai - vai tas būtu pretvīrusu līdzeklis, vai citādi (skatīt zemāk).

Imūnās reakcijas ir vēlamas inficētiem cilvēkiem; tie vienkārši nedrīkst būt tik pārmērīgi, ka nodara vairāk bojājumu nekā palīdz plaušās.
Šī iemesla dēļ vairākos projektos ir jāsamazina pārmērīgas imūnās reakcijas smagi slimiem pacientiem.

Tāpēc Sanofi un Regeneron testē savu imūnmodulatoru sarilumabs pētījumā ar cietušajiem Covid-19 pacientiem. Šis interleikīna-6 antagonists ir apstiprināts reimatisma terapijai.

Roche pārbauda savu interleikīna-6 antagonistu tocilizumabsar Covid-19 pacientiem, kuriem ir smaga pneimonija. Zāles jau ir apstiprinātas reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Ķīniešu ārsti dažas nedēļas to ir testējuši arī ar cūkām inficētiem pacientiem.

Ķīniešu ārsti pārbauda arī fingolimods imūnmodulators ar pacientiem. Novartis to izstrādāja multiplās sklerozes terapijai un ir tam apstiprināts.

Kanādā, kolhicīns ir tiek pārbaudīts klīniskajā pētījumā ārstēt pārmērīgas imūnās atbildes, ko vada Monreālas Sirds institūts. Zāles ir apstiprinātas pret podagru (un dažās valstīs arī pret perikardītu).

Plašākā nozīmē jūs varat arīNātrija metaarsenīts (NaAsO ₂ ) ir viens no imūnmodulatoriem, jo ​​tas mazina noteiktu imūnsistēmas kurināmo vielu (citokīnu) ražošanu, kas var izraisīt intensīvas imūnās reakcijas. Dienvidkorejas uzņēmums Komipharm ir izstrādājis zāles pret audzēju saistītām sāpēm (projekta nosaukums PAX-1-001). Tagad tā ir pieprasījusi veikt klīniskos pētījumus, lai pārbaudītu zāles ar Covid-19 pacientiem.

Ķīniešu pētnieki vēlas pārbaudīt Roche zāles ar aktīvo sastāvdaļu pirfenidonu, kas jau ir apstiprināts pacientiem ar idiopātisku plaušu fibrozi. Šīs zāles neitralizē bojāto plaušu audu rētas.

Kanādas uzņēmums Algernon Pharmaceuticals plāno pārbaudīt zāļu NP-120 piemērotību ar aktīvo vielu Ifenprodil. Ifenprodil tagad Japānā un Dienvidkorejā nav patentēts pret neiroloģiskām slimībām. Algernons jau kādu laiku ir izstrādājis zāles pret idiopātisku plaušu fibrozi ar šo aktīvo sastāvdaļu.

Vīnes biotehnoloģijas uzņēmums Apeptico vēlas tā aktīvo sastāvdaļu Solnatīdspret pašreizējo plaušu mazspēju (ARSD) par piemērotību Covid-19 pacientiem ar smagiem plaušu bojājumiem. Tas ir paredzēts, lai atjaunotu membrānu blīvumu plaušu audos.

ASV kompānija Bioksitrāns arī šobrīd izstrādā zāles ar aktīvo sastāvdaļu BXT-25 pacientiem ar ARDS. Paredzams, ka tas uzlabos skābekļa uzņemšanu bojātās plaušās un palīdzēs pacientiem, kurus ar skābekli var pienācīgi apgādāt tikai caur mākslīgo plaušu. Uzņēmums arī vēlas izmēģināt savu narkotiku kopā ar partneri smagi slimiem pacientiem ar Covid-19.

Arvien vairāk projektu mēģina izstrādāt jaunas zāles pret Covid-19. Ir trīs veidu projekti:

Šeit ir daži projektu piemēri no šīm jomām:

Antivielas pasīvai imunizācijai

Viena no vecajām medicīnas metodēm patogēnu apkarošanā ir pacientu injicēšana ar antivielām no cilvēku (vai dzīvnieku) asins seruma, kuri jau ir pārdzīvojuši šo slimību. Emīla fon Behringa difterijas antiserumam no 1891. gada jau bija šāda ietekme, pat ja tajā laikā neviens neko nezināja par antivielām. Cits piemērs ir šļirces pasīvai imunizācijai (“pasīvā vakcinācija”) cilvēkiem, kuri, iespējams, ir inficējušies ar stingumkrampjiem, jo ​​nav pret to vakcinēti. Nesen pētījumos ir pierādīts, ka arī vairākas antivielas saturošas Ebola zāles ir ļoti efektīvas.

Tāpēc lielākā daļa jaunu zāļu pret SARS-CoV-2 izstrādes projektu ir vērsti uz bijušo Covid 19 pacientu asins serumu, tā saukto “atveseļojošo serumu”. Cerība ir tāda, ka dažas no tajā esošajām antivielām spēs padarīt SARS-CoV-2 nespējīgu pavairot organismā.

Šim pamatojumam seko uzņēmuma Takeda projekts: TAK-888 projekta mērķis ir iegūt antivielu maisījumu no cilvēku asins plazmas, kuri ir atveseļojušies no Covid-19 (vai vēlāk no cilvēkiem, kuri ir vakcinēti pret Covid-19). Šādu maisījumu sauc anti-SARS-CoV-2 poliklonāls hiperimūns globulīns (H-IG) ; ārstēšanu ar “pasīvo imunizāciju”.

Arī citi uzņēmumi un pētnieku grupas pasaulē ievēro šo pamatideju, bet biotehnoloģijas ziņā iet vēl vienu soli tālāk: Viņi arī sāk ar atveseļojošu serumu, bet izvēlas vispiemērotākās antivielas un pēc tam “kopē” tās ar biotehniskiem līdzekļiem, lai ražotu narkotiku. Vienu no šiem projektiem īsteno Zviedrijas Karolinska institūts. Cits uzņēmums AbCellera un Lilly ir paziņojuši, ka mēnešu laikā visefektīvākā no vairāk nekā 500 iegūtajām antivielām tiks izmantota zāļu izstrādei, kuras var pārbaudīt pacientiem. Arī AstraZeneca (Lielbritānija), Celltrion (Dienvidkoreja) un (pēc plašsaziņas līdzekļu ziņojumiem) Boehringer Ingelheim un Vācijas Infekcijas pētījumu centrs (DZIF) strādā, lai šādā veidā izstrādātu narkotiku.

ASV pētniecības iestāžu konsorcijs DARPA gatavības pandēmijas platformas ietvaros iet vēl vienu soli tālāk. Galu galā viņu zāles nedrīkst saturēt visefektīvāko antivielu kopijas no pašas atveseļošanās plazmas, bet gan tās gēnus - mRNS formā. Ikviens, kurš tiek injicēts ar šo mRNS, uz brīdi pats ražo antivielas savā ķermenī un ir aizsargāts. Šīs procedūras priekšrocība: Droši vien iespējams ražot lielu zāļu devu daudzumu ātrāk nekā tad, ja antivielas būtu jāražo biotehnoloģiski. Trūkums: līdz šim nav nevienas citas zāles, kas darbojas šādi. Projektu cita starpā vada Džeimss Krovs, Vanderbiltas universitāte, Tenesī, kurš par pionieru darbu šajā jomā saņēma Vācijas uzņēmuma Merck Future Insight balvu 2019. gadā.

Vairākos jaunu zāļu projektos ir atšķirīga pieeja “atveseļošanās serumam”. Tādējādi Vir Biotechnology iepriekš antivielas no pacientu asins seruma ir atguvušies no 2003. gada SARS infekcijas. Uzņēmums tagad ar ASV institūtiem NIH un NIAID pārbauda, ​​vai tie arī spēj apturēt SARS-CoV-2 pavairošanu. Vir Biotechnology sadarbojas ar ASV uzņēmumu Biogen un Ķīnas uzņēmumu WuXi Biologics šo antivielu “kopiju” biotehnoloģiskajā ražošanā.

Zinātnieks no Utrehtas universitātes (Nīderlande) arī pārbaudīja antivielas no SARS atveseļošanās asins seruma no 2003. gada. Viņi atrada antivielu, kas var kavēt SARS-CoV-2 proliferāciju kultūrā. Tagad tas būtu jāpārbauda tālāk. Regeneron ir  vada līdzīgu projektu: uzņēmums testē zāles ar monoklonālajām ntibodēm REGN3048 un REGN3051 I fāzes pētījumā ar brīvprātīgajiem. Šīs antivielas tika izstrādātas, lai ārstētu MERS koronavīrusu, kas saistīts ar SARS-CoV-2. Agrīnā stadijā esošie pretvīrusu zāļu projekti Lībekas universitātes pētnieku grupa iet citu ceļu

Gadiem ilgi tā ir izstrādājusi tā sauktos alfa-ketoamidus kā pretvīrusu līdzekļus pret koronu un enterovīrusiem (kas cita starpā ir atbildīgi par mutes puvi). Laboratoriskajos testos jaunas eksperimentālas vielas kavē šo vīrusu pavairošanu. Viens no tiem, saukts “13b”, ir optimizēts koronovīrusiem. Tagad tas ir jāpārbauda šūnu kultūrās un ar dzīvniekiem, un pozitīvu rezultātu gadījumā tas jāpārbauda pētījumos ar cilvēkiem kopā ar farmācijas uzņēmumu.

Jauni zāļu izstrādes projekti

Vairāki lieli farmācijas uzņēmumi ir apvienojušies, lai izstrādātu jaunas terapeitiskās zāles (piemēram, vakcīnas un diagnostiku) pret Covid-19. Pirmajā posmā viņi darīs pieejamas savas molekulu kolekcijas, kurām jau ir pieejami daži dati par drošību un darbības veidu. Tie jāpārbauda “Covid-19 Therapeutics Accelerator” iekārtā, kuru uzsāka Geitsu fonds, Wellcome un Mastercard. Molekulām, kas klasificētas kā daudzsološas, divu mēnešu laikā jāsāk arī testi ar dzīvniekiem. Uzņēmumu grupā ietilpst BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer un Sanofi.

Uzņēmumi ievēro citu plānu: Vir Pharmaceuticals un Alnylam Pharmaceuticals. Jūs esat paziņojis, ka izstrādāsit tā sauktos siRNA aģentus, kas bloķē vīrusu, liekot dažiem tā gēniem pārtraukt darbību. Pieeju sauc par gēnu klusēšanu.