Jauna pieeja, lai novērstu vēža imūnterapijas nopietnas blakusparādības

Neatkarīgi no tā, vai bērni saskaras ar retām autoimūnām slimībām vai vēža pacienti, kuri meklē daudzsološas jaunas imūnterapijas, arvien vairāk cilvēku uzzina par bieži nāvējošu imūnsistēmas pārmērīgas reakcijas veidu, ko sauc par "citokīnu vētru".              

Ārsti un zinātnieki, kuri jau ilgu laiku ir zinājuši par citokīnu vētrām, arī zina, ka to izraisīšanā var būt iesaistīti daudzi faktori, un tikai dažas ārstēšanas metodes var to palēnināt. Tagad komanda no Cincinnati Children's ziņo par panākumiem agrīnā stadijā dažu citokīnu vētru savaldīšanā, izjaucot signālus, kas nāk no mūsu imūnsistēmā aktivizētajām T šūnām. 

Detalizēti atklājumi tika publicēti 21. gada 2022. janvārī Science Immunology. Pētījumā ir trīs galvenie autori: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain un Amanpreet Singh Chawla, PhD, visi iepriekš strādājuši Cincinnati Children's. Vecākais atbilstošais autors bija Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, imunobioloģijas nodaļas profesors un Sinsinati bērnu iekaisuma un tolerances centra līdzdirektors.

"Šis atklājums ir svarīgs, jo mēs esam parādījuši pelēm, ka sistēmiskos iekaisuma ceļus, kas saistīti ar šāda veida T šūnu izraisītu citokīnu vētru, var mazināt," saka Pasare. "Būs vajadzīgs vairāk darba, lai apstiprinātu, ka pieeja, ko izmantojām pelēm, var būt droša un efektīva arī cilvēkiem. Bet tagad mums ir skaidrs mērķis, uz ko tiekties."

Kas ir citokīnu vētra?

Citokīni ir niecīgi proteīni, ko izdala praktiski visi šūnu veidi. Desmitiem zināmu citokīnu veic virkni svarīgu, normālu funkciju. Imūnsistēmā citokīni palīdz vadīt T-šūnas un citas imūnās šūnas, lai uzbruktu un attīrītu iebrūkošos vīrusus un baktērijas, kā arī apkarotu vēzi.

Bet dažreiz citokīnu "vētra" rodas tāpēc, ka cīņā ir pārāk daudz T šūnu. Rezultāts var būt pārmērīgs iekaisums, kas var izraisīt ārkārtējus, pat letālus bojājumus veseliem audiem.

Jaunais pētījums atklāj signalizācijas procesu molekulārā līmenī. Komanda ziņo, ka pastāv vismaz divi neatkarīgi ceļi, kas izraisa iekaisumu organismā. Lai gan ir labi zināms un izveidots iekaisuma ceļš, lai reaģētu uz ārējiem iebrucējiem, šajā darbā ir aprakstīts mazāk saprotams ceļš, kas veicina "sterilu" vai ar infekciju nesaistītu imūno aktivitāti.

Cerīgas ziņas vēža ārstēšanā

Divi no aizraujošākajiem vēža aprūpes sasniegumiem pēdējos gados ir bijuši kontrolpunktu inhibitoru un himērisko antigēnu receptoru T šūnu terapijas (CAR-T) izstrāde. Šīs ārstēšanas formas palīdz T šūnām atklāt un iznīcināt vēža šūnas, kas iepriekš izvairījās no organisma dabiskās aizsargspējas.

Vairākas zāles, kuru pamatā ir CAR-T tehnoloģija, ir apstiprinātas patentu ārstēšanai, kas cīnās ar difūzo lielo B šūnu limfomu (DLBCL), folikulu limfomu, mantijas šūnu limfomu, multiplo mielomu un B-šūnu akūtu limfoblastisku leikēmiju (ALL). Tikmēr. vairāki kontrolpunktu inhibitori palīdz cilvēkiem ar plaušu vēzi, krūts vēzi un vairākiem citiem ļaundabīgiem audzējiem. Šīs ārstēšanas metodes ietver atezolizumabu (Tecentriq), avelumabu (Bavencio), cemiplimabu (Libtayo), dostarlimamu (Jemperli), durvalumabu (Imfinzi), ipilimumabu (Yervoy), nivolumabu (Opdivo) un pembrolizumabu (Keytruda).

Tomēr dažiem pacientiem šīs ārstēšanas metodes var ļaut negodīgu T-šūnu bariem uzbrukt veseliem audiem, kā arī vēzim. Vairākos peles un laboratorijas eksperimentos Cincinnati Children's pētnieku grupa ziņo, ka ir noskaidrots iekaisuma avots, kas izriet no šīs T šūnu nepareizas uzvedības, un parāda veidu, kā to novērst.

"Mēs esam identificējuši kritisku signalizācijas mezglu, ko izmanto efektoratmiņas T šūnas (TEM), lai mobilizētu plašu proinflammatorisku programmu iedzimtajā imūnsistēmā," saka Pasare. "Mēs noskaidrojām, ka citokīnu toksicitāti un autoimūno patoloģiju var pilnībā izglābt vairākos T šūnu izraisītu iekaisuma modeļos, izjaucot šos signālus vai nu ar gēnu rediģēšanu, vai ar mazu molekulu savienojumiem."

Bez ārstēšanas 100 procenti peļu, kuras izraisīja citokīnu vētru, piemēram, tās, kuras izraisīja CAR-T terapija, nomira piecu dienu laikā. Bet 80 procenti peļu, kas tika ārstētas ar antivielām, lai bloķētu signālus, kas rodas no aktivētām T šūnām, izdzīvoja vismaz septiņas dienas.

Atklājums neattiecas uz Covid-19

Daudzi cilvēki ar smagām SARS-CoV-2 vīrusa infekcijām arī ir cietuši no citokīnu vētrām. Tomēr pastāv būtiskas atšķirības starp sistēmisku iekaisumu, ko izraisa vīrusu infekcija, un šo “sterilo” iekaisuma formu, ko izraisa aktivizētas T šūnas.

"Mēs esam identificējuši gēnu kopu, ko unikāli inducē TEM šūnas, kas nav iesaistītas vīrusu vai baktēriju infekcijas reakcijā," saka Pasare. "Tas nozīmē šo divu iedzimtas aktivācijas mehānismu atšķirīgu attīstību."

Nākamie soļi

Teorētiski vēža pacientiem pirms CAR-T terapijas saņemšanas varētu ievadīt antivielu ārstēšanu, kas ir līdzīga tai, ko izmantoja pētījumos ar pelēm. Bet ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai noteiktu, vai šāda pieeja ir pietiekami droša, lai to pārbaudītu cilvēku klīniskajos pētījumos.

Papildus tam, ka daudzsološs vēža aprūpes veids ir pieejams lielākam skaitam cilvēku, šī sterilā iekaisuma ceļa kontrole varētu būt noderīga bērniem, kas dzimuši ar vienu no trim ļoti retām autoimūnām slimībām, tostarp IPEX sindromu, ko izraisa FOXP3 gēna mutācija; CHAI slimība, ko izraisa CTLA-4 gēna darbības traucējumi; un LATIAE slimība, ko izraisa LRBA gēna mutācijas. 

Drukāt draudzīgs, PDF un e-pasts

Saistītās ziņas