Jauna pirmās līnijas terapija HRR gēnu mutācijas metastātiska kastrācijas rezistenta prostatas vēža ārstēšanai

Johnson & Johnson Janssen Pharmaceutical Companies šodien paziņoja par sākotnējiem rezultātiem 3. fāzes MAGNITUDE pētījumā, kurā novērtēta nirapariba, selektīvā poli-ADP ribozes polimerāzes (PARP) inhibitora, pētnieciskā lietošana kombinācijā ar abiraterona acetātu un prednizonu pacientiem ar metastātisku kastrāciju. rezistents prostatas vēzis (mCRPC) ar specifiskām homologās rekombinācijas labošanas (HRR) gēnu izmaiņām vai bez tām. Pēdējā analīzē par dzīvildzi bez radiogrāfiskas progresēšanas (rPFS) nirapariba un abiraterona acetāta un prednizona terapijas kombinācija parādīja statistiski nozīmīgu uzlabojumu pacientiem ar HRR gēnu izmaiņām. Rezultāti tiks atspoguļoti vēlīnā mutvārdu prezentācijā (abstract Nr. 12; Oral Abstract Session A) Amerikas Klīniskās onkoloģijas biedrības Uroģenitālās sistēmas (ASCO GU) vēža simpozijā, kas notiks Sanfrancisko un praktiski no 17. gada 19. līdz 2022. februārim. .

MAGNITUDE (NCT03748641) ir 3. fāzes randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, daudzcentru pētījums, kurā novērtēta nirapariba un abiraterona acetāta un prednizona kombinācijas drošība un efektivitāte kā pirmās izvēles terapija pacientiem ar mCRPC. MAGNITUDE pētījums tika apzināti izstrādāts ar divām neatkarīgām grupām, lai novērtētu ārstēšanas efektu pacientiem ar un bez HRR gēnu izmaiņām (tostarp ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2 izmaiņām) salīdzinājumā ar aprūpes standartu. Pacientu grupā ar prospektīvi identificētām HRR gēnu izmaiņām tika iekļauti 423 pacienti, un pacienti tika randomizēti, lai saņemtu nirapariba un abiraterona acetāta un prednizona kombināciju (kombinācijas grupa [n=212]) vai placebo un abiraterona acetātu plus prednizonu (kontroles grupa [n) =211]). Pēc 18.6 mēnešu vidējās novērošanas pacienti kohortas kombinētajā grupā ar HRR gēnu izmaiņām uzrādīja ievērojamu rPFS uzlabošanos, samazinot slimības progresēšanas vai nāves risku par 27 procentiem (riska attiecība [HR] 0.73; p =0.022). Šis uzlabojums bija visizteiktākais pacientiem ar BRCA1/2 gēna izmaiņām, kur tika novērots rPFS riska samazinājums par 47 procentiem (HR 0.53; p=0.001), analizējot aklo neatkarīgo centrālo pārskatu (BICR). Konsekvents, bet lielāks uzlabojums tika novērots pētnieka novērtētajā rPFS, kas uzrādīja kopējo riska samazinājumu par 36 procentiem pacientiem ar HRR gēnu izmaiņām (HR: 0.64; p = 0.002) un par 50 procentiem riska samazinājumu pacientiem ar BRCA1/2 gēnu. izmaiņas (HR: 0.50; p=0.0006).

Grupa bez HRR gēnu izmaiņām (n=233) 2020. gada augustā atbilda iepriekš noteiktajiem bezjēdzības kritērijiem, neuzrādot nekādu labumu no ārstēšanas kombinācijas (HR>1) HRR biomarķieru negatīvajā populācijā. Pēc Neatkarīgās datu uzraudzības komitejas ieteikuma uzņemšana šajā kohortā tika pārtraukta bezjēdzīgi. Pētnieki un pacienti tika atbrīvoti, un viņiem tika dota iespēja turpināt ārstēšanu ar niraparibu un abiraterona acetātu plus prednizonu vai saņemt tikai abiraterona acetātu un prednizonu pēc pētījuma pētnieka ieskatiem.

Pacientiem ar HRR gēnu izmaiņām šajā pirmajā starpposma analīzē tika novēroti arī klīniski nozīmīgi iznākuma uzlabojumi attiecībā uz sekundārajiem mērķa rādītājiem, tostarp laiku līdz citotoksiskās ķīmijterapijas uzsākšanai, laiku līdz simptomātiskai progresēšanai un laiku līdz PSA progresēšanai. Turklāt objektīvās atbildes reakcijas līmeni uzlaboja nirapariba un abiraterona acetāta un prednizona kombinācija. Kopējās dzīvildzes dati šajā starpposma analīzē bija nenobrieduši, un pēcpārbaude tiks turpināta attiecībā uz visiem sekundārajiem mērķa rādītājiem.

Novērotais nirapariba un abiraterona acetāta un prednizona kombinācijas drošības profils atbilda katra līdzekļa zināmajam drošības profilam. No pacientiem ar HRR gēnu izmaiņām 67 procentiem bija 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības (AE) un 46.4 procentiem bija 4. pakāpes blakusparādības, ko galvenokārt izraisīja anēmija un nogurums. Pārtraukšanas biežums kombinētajā grupā un kontroles grupā bija attiecīgi 10.8 procenti un 4.7 procenti. Nirapariba un abiraterona acetāta un prednizona kombinācija arī saglabāja vispārējo dzīves kvalitāti, salīdzinot ar placebo un abiraterona acetātu plus prednizonu, mērot pēc vēža terapijas un prostatas funkcionālā novērtējuma (FACT-P) skalas.

Pacientiem ar HRR gēnu izmaiņām, piemēram, BRCA1/2, ir paaugstināts prostatas vēža attīstības risks, un ar BRCA saistīts prostatas vēzis parasti ir agresīvs. Ilgtermiņa dzīvildze pacientiem ar mCRPC ir zema, un tiem, kuriem ir HRR gēnu izmaiņas, ir sliktāka prognoze, kas izraisa ievērojamu neapmierinātu medicīnisku vajadzību pēc jaunām šīs slimības terapijām.