Paātrinot procesu, kas palēninās līdz ar vecumu, var pasargāt no aterosklerozes, kas ir galvenais sirdslēkmes un insultu cēlonis. Rezultāti, kas šodien publicēti tiešsaistē Nacionālās Zinātņu akadēmijas (PNAS) izdevumā, Alberta Einšteina Medicīnas koledžas zinātnieki, kuru vadīja Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., veiksmīgi samazināja artēriju sašaurinošo aplikumu pelēm, kurām pretējā gadījumā tās attīstītos. bojājumiem. Pētnieki to izdarīja, pastiprinot chaperone mediēto autofagiju (CMA), šūnu mājturības procesu, ko Dr Cuervo atklāja 1993. gadā un nosauca 2000. gadā.
"Šajā pētījumā mēs esam parādījuši, ka mums ir nepieciešama CMA, lai aizsargātu pret aterosklerozi, kas kļūst smaga un progresē, kad CMA samazinās — tas notiek arī tad, kad cilvēki kļūst vecāki," sacīja Dr. Cuervo, attīstības un molekulārās bioloģijas un medicīnas profesors. , Roberts un Renē Belferi neirodeģeneratīvo slimību izpētes katedra un Einšteinas Novecošanās pētniecības institūta līdzdirektors. "Bet vienlīdz svarīgi ir tas, ka mēs esam pierādījuši, ka CMA aktivitātes palielināšana var būt efektīva stratēģija aterosklerozes ierobežošanai un tās progresēšanas apturēšanai."
Iespaidīgs CMA CV
CMA nodrošina šūnu normālu darbību, selektīvi sadalot daudzos šūnu saturošos proteīnus. CMA specializētās "chaperone" olbaltumvielas saistās ar olbaltumvielām citoplazmā un virza tās uz enzīmu pildītām šūnu struktūrām, ko sauc par lizosomām, kas sagremojas un jāpārstrādā. Dr Cuervo ir atšifrējis daudzus CMA iesaistītos molekulāros dalībniekus un parādījis, ka CMA, savlaicīgi sadalot galvenos proteīnus, regulē daudzus intracelulārus procesus, tostarp glikozes un lipīdu metabolismu, diennakts ritmus un DNS atjaunošanos. Viņa arī atklāja, ka traucēta CMA ļauj bojātajām olbaltumvielām uzkrāties līdz toksiskam līmenim, veicinot novecošanos un, kad nervu šūnās notiek toksiska uzkrāšanās, neirodeģeneratīvās slimības, tostarp Parkinsona, Alcheimera un Hantingtona slimības.
Dr. Kuervo sasniegumi tika atzīti 2019. gadā, kad viņa tika ievēlēta Nacionālajā Zinātņu akadēmijā (NAS). 1996. gadā NAS sāka aicināt savus jaunievēlētos locekļus iesniegt īpašu atklāšanas rakstu PNAS, kas uzsvērtu locekļa zinātnisko ieguldījumu. Sakarā ar Covid-19 pandēmiju saistītu kavēšanos, šodienas raksts par CMA aizsargājošo lomu pret aterosklerozi ir Dr. Cuervo inaugurācijas PNAS raksts un papildina viņas darbu par CMA nozīmi.
Cīņa pret plāksni
Sirds un asinsvadu slimības (CVD) ir pasaulē galvenais nāves cēlonis, vairāk nekā 80% no tiem nāves gadījumiem no sirdslēkmes un insultiem. CVD, savukārt, parasti ir saistīta ar aterosklerozi: aplikuma (lipīga materiāla, kas sastāv no taukiem, holesterīna, kalcija un citām vielām) uzkrāšanos artēriju sieniņās. Krājošais aplikums sacietē un sašaurina artērijas, neļaujot tām piegādāt ar skābekli bagātinātas asinis sirds muskuļos (izraisot sirdslēkmes), smadzenēs (insultus) un pārējā ķermeņa daļā.
Lai izpētītu CMA lomu aterosklerozē, Dr Cuervo un kolēģi veicināja aterosklerozi pelēm, barojot tās ar taukainu Rietumu diētu 12 nedēļas un pārraugot CMA aktivitāti ar aplikumu skartajās dzīvnieku aortās. CMA aktivitāte sākotnēji palielinājās, reaģējot uz uztura izaicinājumu; tomēr pēc 12 nedēļām aplikumu uzkrāšanās bija ievērojama, un praktiski nekādu CMA aktivitāti nevarēja noteikt divu veidu šūnās — makrofāgos un artēriju gludās muskulatūras šūnās —, kurām ir zināms, ka tās nefunkcionē aterosklerozes gadījumā, izraisot aplikuma uzkrāšanos artērijās.
"Šķita, ka CMA ir ļoti svarīga makrofāgu un gludo muskuļu šūnu aizsardzībā — palīdzot tām normāli funkcionēt, neskatoties uz pro-aterosklerozes diētu — vismaz kādu laiku, līdz to CMA darbība būtībā apstājās," sacīja Dr. Kuervo. Viņa atzīmēja, ka, barojot ar augstu tauku saturu pelēm, kurām pilnībā trūka CMA aktivitātes, tika iegūti vēl spēcīgāki pierādījumi par CMA nozīmi: plankumi ir gandrīz par 40% lielāki nekā tiem, kas tika iegūti kontroles dzīvniekiem, kuri arī izmantoja diētu ar augstu tauku saturu.
No pelēm un arī vīriešiem
Pētnieki atklāja pierādījumus tam, ka vāja CMA aktivitāte korelē ar aterosklerozi arī cilvēkiem. Dažiem pacientiem, kuriem ir bijis insults, tiek veikta ķirurģiska procedūra, kas pazīstama kā miega artēriju endarterektomija, kuras laikā tiek noņemti aplikuma skartie miega artēriju segmenti, lai samazinātu otrā insulta risku. Dr Cuervo un viņas kolēģi analizēja CMA aktivitāti miega artēriju segmentos no 62 pirmā insulta pacientiem, kuri tika novēroti trīs gadus pēc operācijas.
"Tie pacienti, kuriem pēc pirmā insulta bija augstāks CMA līmenis, nekad nesaņēma otru, savukārt otrs insults notika gandrīz visiem pacientiem ar zemu CMA aktivitāti," sacīja Dr. Kuervo. "Tas liecina, ka jūsu CMA aktivitātes līmenis pēc endarterektomijas varētu palīdzēt prognozēt otrā insulta risku un vadīt ārstēšanu, īpaši cilvēkiem ar zemu CMA."
CMA palielināšana, aterosklerozes uzlabošana
Pētījums ir pirmais, kas parāda, ka CMA palielināšana varētu būt efektīvs veids, kā novērst aterosklerozes smagumu vai progresēšanu. Pētnieki ģenētiski “pārregulēja” CMA pelēm, kuras tika barotas ar pro-aterosklerotisku, ar augstu tauku saturu Rietumu diētu, un vēlāk salīdzināja tos ar kontroles pelēm, kuras 12 nedēļas baroja ar tādu pašu diētu. Pelēm, kurām tika pastiprināta CMA, bija ievērojami uzlaboti asins lipīdu profili ar ievērojami samazinātu holesterīna līmeni, salīdzinot ar kontroles pelēm. Plāksnīšu bojājumi, kas veidojās ģenētiski mainītajās pelēs, bija ievērojami mazāki un vieglāki, salīdzinot ar plāksnēm kontroles pelēm. Par laimi, cilvēkiem nav vajadzīgas ģenētiskas izmaiņas, lai gūtu labumu no šī atraduma.
"Mani kolēģi un es esam izstrādājuši zāļu savienojumus, kas ir pierādījuši solījumu droši un efektīvi palielināt CMA aktivitāti lielākajā daļā peles audu un cilvēka šūnās," sacīja Dr Cuervo. Einšteins ir iesniedzis šīs pamatā esošās tehnoloģijas intelektuālo īpašumu.
PNAS dokumenta nosaukums ir "Šaperona izraisītas autofagijas aizsargājoša loma pret aterosklerozi". Citi Einšteina autori bija Hulio Madrigal-Matute, Ph.D., Dario F. Riascos-Bernal, Antonio Diaz, MD, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita Kaušiks, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D. un Rajat Singh, MD. līdzautore ir Judith C. Sluimer, Ph.D. no Māstrihtas Universitātes Medicīnas centra Nīderlandē un Edinburgas Universitātes Apvienotajā Karalistē.
KAS IZŅEMT NO ŠĪ RAKSTA:
- Cuervo, professor of developmental and molecular biology and of medicine, the Robert and Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases, and co-director of the Institute for Aging Research at Einstein.
- After 12 weeks, however, plaque buildup was significant, and virtually no CMA activity could be detected in the two types of cells—macrophages and arterial smooth muscle cells—that are known to malfunction in atherosclerosis, leading to the buildup of plaque within arteries.
- Cuervo and colleagues promoted atherosclerosis in mice by feeding them a fatty Western diet for 12 weeks and monitoring CMA activity in plaque-affected aortas of the animals.
