Mutantās cilmes šūnas neievēro attīstības noteikumus

Iedomājieties, ka jūs cepat kūku, bet jums beidzas sāls. Pat ar trūkstošo sastāvdaļu mīkla joprojām izskatās pēc kūku mīklas, tāpēc jūs to ieliekat cepeškrāsnī un sakrustojat pirkstus, gaidot, ka beigsies kaut kas diezgan tuvu parastai kūkai. Tā vietā jūs atgriežaties stundu vēlāk, lai atrastu pilnībā pagatavotu steiku.

Tas izklausās kā praktisks joks, taču šāda šokējoša transformācija patiešām notika ar peles cilmes šūnu trauku, kad Gladstonas institūta zinātnieki izņēma tikai vienu gēnu — cilmes šūnas, kurām bija lemts kļūt par sirds šūnām, pēkšņi atgādināja smadzeņu šūnu prekursorus. Zinātnieku nejaušie novērojumi maina to, ko viņi domāja zināja par to, kā cilmes šūnas pārvēršas pieaugušu šūnās un saglabā savu identitāti, kad tās nobriest.

"Tas patiešām apšauba fundamentālos jēdzienus par to, kā šūnas saglabā savu kursu, kad tās sāk savu ceļu, lai kļūtu par sirds vai smadzeņu šūnām," saka Benuā Bruneau, PhD, Gladstonas Sirds un asinsvadu slimību institūta direktors un jaunākā pētījuma, kas publicēts Daba.

Nav pagrieziena atpakaļ

Embrionālās cilmes šūnas ir pluripotentas — tām ir iespēja diferencēties vai pārveidoties par visa veida šūnām pilnībā izveidotā pieauguša cilvēka ķermenī. Bet ir jāveic daudz darbību, lai cilmes šūnas radītu pieaugušo šūnu tipus. Piemēram, ceļā uz sirds šūnām embrionālās cilmes šūnas vispirms diferencējas mezodermā, vienā no trim primitīvajiem audiem, kas atrodami senākajos embrijos. Tālāk pa ceļu mezodermas šūnas atzarojas, veidojot kaulus, muskuļus, asinsvadus un pukstošās sirds šūnas.

Ir vispāratzīts, ka, tiklīdz šūna ir sākusi atšķirties pa kādu no šiem ceļiem, tā nevar apgriezties, lai izvēlētos citu likteni.

"Gandrīz katrs zinātnieks, kurš runā par šūnu likteni, izmanto Vaddingtonas ainavas attēlu, kas izskatās pēc slēpošanas kūrorta ar dažādām slēpošanas trasēm, kas nolaižas stāvās, atdalītās ielejās," saka Bruneau, kurš ir arī Viljama H. ​​Jaunākā katedra. Kardiovaskulārajos pētījumos Gladstonā un pediatrijas profesors UC Sanfrancisko (UCSF). "Ja šūna atrodas dziļā ielejā, tai nav iespējas pārlēkt uz pilnīgi citu ieleju."

Pirms desmit gadiem Gladstonas vecākais pētnieks Shinya Yamanaka, MD, PhD, atklāja, kā pilnībā diferencētas pieaugušo šūnas pārprogrammēt inducētās pluripotentās cilmes šūnās. Lai gan tas nedeva šūnām iespēju lēkt starp ielejām, tas darbojās kā pacēlājs atpakaļ uz diferenciācijas ainavas virsotni.

Kopš tā laika citi pētnieki ir atklājuši, ka ar pareizajām ķīmiskajām norādēm dažas šūnas var pārveidot par cieši saistītos veidos, izmantojot procesu, ko sauc par “tiešo pārprogrammēšanu”, piemēram, īsceļu pa mežu starp blakus esošajām slēpošanas takām. Bet nevienā no šiem gadījumiem šūnas nevarēja spontāni pāriet starp krasi atšķirīgiem diferenciācijas ceļiem. Jo īpaši mezodermas šūnas nevarēja kļūt par tādu attālu veidu priekštečiem kā smadzeņu šūnas vai zarnu šūnas.

Tomēr jaunajā pētījumā Bruneau un viņa kolēģi parāda, ka viņiem par pārsteigumu sirds šūnu prekursori patiešām var pārvērsties tieši par smadzeņu šūnu prekursoriem - ja trūkst proteīna, ko sauc par Brahma.

Pārsteidzošs novērojums

Pētnieki pētīja proteīna Brahma lomu sirds šūnu diferenciācijā, jo 2019. gadā atklāja, ka tas darbojas kopā ar citām molekulām, kas saistītas ar sirds veidošanos.

Peles embriju cilmes šūnu traukā viņi izmantoja CRISPR genoma rediģēšanas metodes, lai izslēgtu gēnu Brm (to, kas ražo proteīnu Brahma). Un viņi pamanīja, ka šūnas vairs nediferencē normālos sirds šūnu prekursoros.

“Pēc 10 dienu diferenciācijas normālas šūnas ritmiski pukst; tās nepārprotami ir sirds šūnas,” saka Swetansu Hota, PhD, pētījuma pirmais autore un Bruneau laboratorijas personāla zinātnieks. "Bet bez Brahmas bija tikai inertu šūnu masa. Nekādas pēršanas vispār.”

Pēc turpmākas analīzes Bruneau komanda saprata, kāpēc šūnas nepārspēja, jo Brahmas noņemšana ne tikai izslēdza sirds šūnām nepieciešamos gēnus, bet arī aktivizēja smadzeņu šūnās nepieciešamos gēnus. Sirds prekursoru šūnas tagad bija smadzeņu prekursoru šūnas.

Pēc tam pētnieki sekoja katram diferenciācijas solim un negaidīti atklāja, ka šīs šūnas nekad nav atgriezušās pluripotentā stāvoklī. Tā vietā šūnas veica daudz lielāku lēcienu starp cilmes šūnu ceļiem, nekā jebkad agrāk.

"Mēs redzējām, ka šūna vienā Vaddingtonas ainavas ielejā piemērotos apstākļos var ielēkt citā ielejā, vispirms nebraucot ar liftu atpakaļ uz virsotni," saka Bruneau.

Nodarbības par slimībām

Lai gan šūnu vide laboratorijas traukā un veselā embrijā ir diezgan atšķirīga, pētnieku novērojumos ir mācības par šūnu veselību un slimībām. Brm gēna mutācijas ir saistītas ar iedzimtu sirds slimību un sindromiem, kas saistīti ar smadzeņu darbību. Gēns ir iesaistīts arī vairākos vēža veidos.

"Ja Brahmas noņemšana traukā var pārvērst mezodermas šūnas (piemēram, sirds šūnu prekursorus) par ektodermas šūnām (piemēram, smadzeņu šūnu prekursoriem), tad, iespējams, gēna Brm mutācijas dod dažām vēža šūnām spēju masveidā mainīt savu ģenētisko programmu." saka Bruneau.

Rezultāti ir svarīgi arī pamatpētījumu līmenī, viņš piebilst, jo tie var izskaidrot, kā šūnas var mainīt savu raksturu slimības apstākļos, piemēram, sirds mazspējas gadījumā, un reģeneratīvo terapiju izstrādē, piemēram, ierosinot jaunas sirds šūnas.

"Mūsu pētījums arī parāda, ka diferenciācijas ceļi ir daudz sarežģītāki un trauslāki, nekā mēs domājām," saka Bruneau. "Labākas zināšanas par diferenciācijas ceļiem var arī palīdzēt mums izprast iedzimtus sirds defektus un citus defektus, kas daļēji rodas nepilnīgas diferenciācijas dēļ."