Aizkuņģa dziedzerī insulīnu ražojošās beta šūnas ir apvienotas ar citām hormonu ražojošām endokrīnām šūnām, un tās ieskauj aizkuņģa dziedzera eksokrīnas šūnas, kas izdala gremošanas enzīmus. Džoslinas Diabēta centra pētnieki tagad ir parādījuši, kā vienu no retajām iedzimtajām slimībām, kas pazīstamas kā nobriedušu jauniešu diabēts (MODY), virza mutācijas gremošanas enzīmi, kas rodas aizkuņģa dziedzera eksokrīnajās šūnās, kuras pēc tam uzņem blakus esošās beta šūnas, kas izdala insulīnu.

Šis atklājums var palīdzēt izprast citas aizkuņģa dziedzera slimības, tostarp 1. vai 2. tipa cukura diabētu, kurās patoloģiska molekulāra šķērsruna starp šīm divām šūnu grupām varētu būt kaitīga, sacīja Džolina vecākais pētnieks Rohits N. Kulkarni, MD, PhD. Līdzsekcijas Joslinas saliņu un reģeneratīvās bioloģijas nodaļas vadītājs un medicīnas profesors Hārvardas Medicīnas skolā.

Lielāko daļu MODY versiju izraisa viena mutācija gēnos, kas ekspresē proteīnus beta šūnās. Taču ir zināms, ka vienā MODY formā, ko sauc par MODY8, tuvējo eksokrīno šūnu mutēts gēns sāk šo kaitīgo procesu, sacīja Kulkarni, atbilstošais autors Nature Metabolism dokumentā, kurā tika prezentēts darbs. Zinātnieki viņa laboratorijā atklāja, ka MODY8 šī mutētā gēna radītie gremošanas enzīmi agregējas beta šūnās un pasliktina to veselību un insulīna izdalīšanas funkciju.

"Lai gan endokrīnā un eksokrīnā aizkuņģa dziedzeris veido divas atšķirīgas daļas ar atšķirīgām funkcijām, to ciešās anatomiskās attiecības veido to likteni," sacīja Sevims Kahramans, PhD, pēcdoktorantūras pētnieks Kulkarni laboratorijā un darba vadošais autors. "Patoloģiskais stāvoklis, kas attīstās vienā daļā, pasliktina otru."

"Lai gan MODY8 ir ļoti reta slimība, tā var atklāt vispārējos mehānismus, kas saistīti ar diabēta attīstību," sacīja Anders Molven, PhD, līdzautors un Bergenas universitātes profesors Norvēģijā. "Mūsu atklājumi parāda, kā slimības process, kas sākas eksokrīnajā aizkuņģa dziedzerī, galu galā var ietekmēt insulīnu ražojošās beta šūnas. Mēs domājam, ka šāda negatīva eksokrīno-endokrīno šķērsruna varētu būt īpaši svarīga, lai izprastu dažus 1. tipa diabēta gadījumus.

Kulkarni paskaidroja, ka mutācijas CEL (karboksilestera lipāzes) gēns MODY8 arī tiek uzskatīts par 1. tipa diabēta riska gēnu. Tas rada jautājumu, vai dažos 1. tipa diabēta gadījumos ir arī šie agregētie mutantu proteīni beta šūnās, viņš teica.

Pētījums sākās, modificējot cilvēka eksokrīno (acīna) šūnu līniju, lai ekspresētu mutantu CEL proteīnu. Kad beta šūnas tika peldētas šķīdumā no mutētām vai normālām eksokrīnajām šūnām, beta šūnas paņēma gan mutācijas, gan normālos proteīnus, ienesot lielāku mutēto proteīnu skaitu. Parastās olbaltumvielas tika noārdītas regulāros procesos beta šūnās un pazuda vairāku stundu laikā, bet mutācijas proteīni to nedarīja, tā vietā veidojot olbaltumvielu agregātus.

Tātad, kā šie agregāti ietekmēja beta šūnu darbību un veselību? Eksperimentu sērijā Kahraman un viņas kolēģi pierādīja, ka šūnas pēc pieprasījuma neizdala insulīnu tik labi, vairojas lēnāk un bija neaizsargātākas pret nāvi.

Viņa apstiprināja šos atklājumus no šūnu līnijām, veicot eksperimentus ar cilvēka donoru šūnām. Pēc tam viņa pārstādīja cilvēka eksokrīnās šūnas (atkal ekspresējot mutācijas vai parasto gremošanas enzīmu) kopā ar cilvēka beta šūnām peles modelī, kas paredzēts cilvēka šūnu pieņemšanai. "Pat šajā scenārijā viņa varētu parādīt, ka mutācijas proteīns atkal tiek uzņemts vairāk beta šūnās, salīdzinot ar parasto proteīnu, un tas veido nešķīstošus agregātus," sacīja Kulkarni.

Turklāt, pārbaudot aizkuņģa dziedzeri cilvēkiem ar MODY8, kuri miruši citu iemeslu dēļ, pētnieki atklāja, ka beta šūnas satur mutācijas proteīnu. "Veseliem donoriem mēs neatradām pat normālu proteīnu beta šūnā," viņš teica.

"Šis MODY8 stāsts sākotnēji sākās ar klīnisku novērošanu pacientiem ar cukura diabētu, kuriem arī bija gremošanas problēmas, kā rezultātā tika atrasts kopīgs ģenētiskais saucējs," sacīja Helge Rēders, MD, līdzautors un Bergenas universitātes profesors. "Pašreizējā pētījumā mēs noslēdzam loku, mehāniski savienojot šos klīniskos atklājumus. Pretēji mūsu cerībām, gremošanas enzīms, kas parasti bija paredzēts zarnām, tika maldināts, nonākot aizkuņģa dziedzera saliņā slimā stāvoklī, galu galā apdraudot insulīna sekrēciju.

Mūsdienās cilvēki ar MODY8 tiek ārstēti ar insulīnu vai perorāliem diabēta medikamentiem. Kulkarni un viņa kolēģi meklēs veidus, kā izstrādāt pielāgotāku un personalizētāku terapiju. "Piemēram, vai mēs varam izšķīdināt šos olbaltumvielu agregātus vai ierobežot to agregāciju beta šūnā?" viņš teica. "Mēs varam iegūt norādes no tā, kas ir apgūts citās slimībās, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības gadījumā, kurām šūnās ir līdzīgs agregācijas mehānisms."

KAS IZŅEMT NO ŠĪ RAKSTA:

When beta cells were bathed in solution from either mutated or normal exocrine cells, the beta cells took up both the mutated and normal proteins, bringing in higher numbers of the mutated proteins.
But in one form of MODY called MODY8, a mutated gene in nearby exocrine cells is known to kick off this damaging process, said Kulkarni, corresponding author on a Nature Metabolism paper presenting the work.
“Even in that scenario, she could show that the mutated protein is again taken up more by the beta cell in comparison to the normal protein, and it forms insoluble aggregates,”.